传统的基于动物的药物发现方法失败率居高不下，这促使研究者寻找并采用以人类为中心的新型方法学（NAMs）。在干细胞、类器官和计算模型等领域，NAMs技术正快速发展，并得到美国国立卫生研究院（NIH）和食品药品监督管理局（FDA）等机构政策框架的支持。如今，这些方法已覆盖药物发现的完整链条——从疾病建模、药物设计到药效评估。本综述重点梳理了这些领域的最新进展，包括治疗候选分子的识别、前沿模型与技术的开发，以及NAMs本身作为治疗手段在临床前和临床阶段的应用潜力。同时，文章也分析了在生物学、技术和监管层面需要解决的关键瓶颈，以推动NAMs的可靠转化应用。最后，我们探讨了NAMs负责任应用所需的转化及社会考量，并展望了未来以“人类为中心”的研发管线将如何重新定义药物发现的格局。

在这一背景下，来自斯坦福大学等机构的研究团队近日在 《Cell》 期刊发表重磅综述，系统梳理了NAMs（新型方法学）在药物发现中的最新进展与应用前景。索码生物作为专注iPSC技术研发与转化的企业，为您深度解读这篇综述的核心观点。

药物研发的“九死一生”困局

一个新药从实验室走向患者，成功率不足10%。换句话说，超过90%的候选药物在临床试验中折戟。这个数字几十年来几乎没有改善。

问题出在哪里？不是缺少有潜力的分子，而是缺少足够可靠的评估体系来判断这些分子进入人体后会发生什么。

传统路径是这样的：先在简单的细胞模型里初筛，再放进动物体内验证，最后才推向人体。但动物和人的差距，往往决定了药物的命运。有些药在动物身上效果惊艳，到了人身上却毫无反应；有些药在动物体内安全无害，却给患者带来严重的毒副作用。

临床失败的真相：约55%是因为疗效不够，约28%是因为毒性太大。而根本原因，往往是动物模型无法真实再现人类疾病的复杂性。毕竟，人类疾病受遗传、环境、饮食、年龄、免疫等多重因素影响，而实验动物生活在高度可控的单一环境中，两者的差异远比我们想象的大。

这也是为什么，科学家越来越迫切地需要一套以“人”为核心的研究体系。

什么是NAMs？

综述中提到的NAMs（新型方法学），并不是某一项具体技术，而是一整套以人类生物学为基准的研究工具组合。它主要包括三大类： 

体外培养系统：包括干细胞、分化细胞、类器官、器官芯片等

计算模型与AI：用算法预测药物行为和毒性

分子检测技术：在分子层面分析药物的化学特性

更重要的是，NAMs正在渗透到药物研发的每一个环节——从最开始的靶点寻找、分子设计，到中间的药效验证、安全性评估，再到最后的临床转化。甚至，连FDA都已经开始松绑动物实验的硬性要求，为人源替代方法打开了监管的大门。

NAMs的底层逻辑很清晰：与其用动物去“近似”人类，不如直接用人的细胞去“理解”人。

iPSC与二维细胞模型：从患者细胞出发

iPSC（诱导多能干细胞）是NAMs体系中最基础也最核心的工具之一。它的独特价值在于：可以从任何一个人的皮肤或血液细胞出发，重新编程为可以无限扩增、又能分化成任何细胞类型的“万能细胞”。

这意味着，研究者可以带着患者的特定基因突变，在培养皿里重建出患者自己的神经元、心肌细胞或肝细胞。

在神经系统领域，iPSC来源的神经元已经被用来模拟阿尔茨海默病、帕金森病等复杂脑病，帮助科学家观察病理变化、筛选候选药物。

在心血管领域，人源心肌细胞已经成为药物安全性评价的“标配”工具。索码生物提供的即用型iPSC-心肌细胞，正是为了让研究者跳过漫长的分化步骤，直接拿到跳动整齐、批次稳定的细胞，用于心脏毒性测试或疾病模型构建。

此外，肝脏、肾脏、视网膜等方向的iPSC分化模型也日渐成熟。不过，目前的iPSC分化细胞普遍存在成熟度不足的问题——它们更像“胎儿期”的细胞，而不是成体细胞，这在模拟慢性疾病时会遇到瓶颈。

类器官：从单细胞走向三维组织

如果说iPSC分化细胞是“单兵作战”，那么类器官就是“团队协同”。类器官是在三维培养条件下形成的多细胞结构，能够模拟真实器官的空间组织和部分功能。

目前，科学家已经培养出脑、肝、肾、肠、肺、肿瘤等多种类器官。其中，患者来源的肿瘤类器官可以保留原发肿瘤的基因特征和药物敏感性，在精准医疗中展现出巨大潜力。

索码生物也推出了脑类器官、心脏类器官和肾类器官的分化试剂盒，帮助研究者更方便地获得标准化的三维模型。

但类器官技术仍有不少短板：缺乏血管网络、缺少免疫细胞、成熟度不够、成本偏高、批间差异难以控制——这些都是当前需要攻克的难题。

AI与计算模型：让药物研发“先算再试”

人工智能正在改变药物研发的节奏。过去需要数年才能完成的靶点发现和分子筛选，现在AI可能在几周内就给出候选清单。

AI的用途很广泛：

靶点发现：整合多组学数据，寻找与疾病相关的关键基因或蛋白

分子设计：生成或筛选具有理想活性的化合物结构

毒性预测：在实验之前，先通过算法识别潜在的安全风险

但AI有一个致命的弱点：它非常依赖训练数据的质量。如果输入的数据有偏差、不完整或者来源单一，AI的预测结果就可能“一本正经地胡说八道”。因此，AI目前的最佳角色是辅助而不是替代——它需要与iPSC模型、类器官等实验系统紧密结合，才能发挥真正的价值。

NAMs正在走向临床，但挑战仍在

NAMs已经不是停留在实验室里的概念。事实上，已经有基于人源类器官的数据被用于支持临床试验申请；AI辅助设计的药物也正在进入临床研究阶段。

未来的趋势很明确：多种NAMs技术的整合。AI负责预测和筛选，iPSC和类器官负责验证，器官芯片负责模拟更复杂的生理环境——三者协同，构建一个更贴近人体的研究闭环。

当然，NAMs还远未成熟。主要挑战包括：

标准化不足：不同实验室的类器官、分化细胞质量参差不齐

成本较高：尤其是类器官和器官芯片，尚难大规模普及

监管滞后：监管机构对人源替代数据的接受度仍在逐步建立中